La nascita del Museo Irpino è legata alla figura del cavaliere Giuseppe Zigarelli, nobile irpino, scrittore ed appassionato studioso di antichità. Nel 1828 allestì presso il suo palazzo in Avellino un museo domestico, frutto della propria collezione di materiali archeologici, alcuni rinvenuti casualmente nell’area irpina centro-orientale ed altri acquistati. La collezione venne poi incrementata nei decenni successivi. Nonostante la totale assenza di un inquadramento scientifico degli oggetti sulla base dei contesti di provenienza, la collezione resta la pietra miliare per la costituzione del Museo Irpino.
Nel 1930 il Comune di Avellino ritenne di affidare alla Provincia sia la biblioteca che il museo. Il 7 dicembre 1933 il podestà di Avellino Giuseppe de Conciliis e il presidente della Provincia Eugenio Giliberti in una lettera ai Signori Podestà e ai Signori Ispettori Onorari dei Monumenti e Scavi della Provincia di Avellino, posero le basi per la costituzione del Museo Irpino: «…ci proponiamo di fondere in questo Capoluogo un MUSEO IRPINO, di cui il primo nucleo, di notevole importanza, sarà costituito dal museo civico di Avellino, donato dalla famiglia Zigarelli…».

Il museo provinciale irpino nacque il 28 ottobre 1934 con sede presso piazza Matteotti, per volere del prefetto Enrico Trotta con la collaborazione dello storico Salvatore Pescatori allora direttore della biblioteca provinciale e ispettore onorario alle antichità.
Il prefetto Trotta si occupò di promuovere lo sviluppo e l’incremento del museo, sollecitando i vari Comuni della provincia a contribuire al potenziamento dell’istituzione. Gli avvenimenti bellici e l’insufficienza degli spazi portarono purtroppo allo sgombero del materiale e alla chiusura del museo nel 1942.
Gli anni ’50 furono per la ricerca archeologica in Irpinia anni fondamentali. Il promotore dell’indagine archeologica su tutto il territorio fu Giovanni Oscar Onorato, supportato e sostenuto dall’amministrazione provinciale e in particolar modo dal presidente dell’epoca avv. Vincenzo Barra. Furono condotte su base scientifica sistematiche campagne di scavo presso Mirabella Eclano, Madonna delle Grazie di Mirabella, Valle d’Ansanto di Rocca San Felice, mentre l’inglese Trump per conto della Soprintendenza esplorava la stazione preistorica in località la Starza di Ariano Irpino. Nell’aprile del 1954, promossa dalla Soprintendenza alle Antichità in collaborazione con l’Ente per il Turismo, fu inaugurata una mostra archeologica che espose un gruppo di reperti provenienti da Aeclanum, dalla Valle d’Ansanto, da Atripalda e dalla collezione Zigarelli. L’avvenimento segnò la premessa per la riapertura del museo. Tre anni dopo, nel giugno del 1957, il museo venne riaperto provvisoriamente nei locali del palazzo della Prefettura in via Mazas mentre la Provincia affidò all’architetto Francesco Fariello la realizzazione di un nuovo edificio. Il trasferimento del materiale presso la nuova struttura avvenne nella primavera del 1965; la sistemazione delle raccolte e l’allestimento venne affidato al prof. Mario Napoli, Soprintendente alle Antichità di Salerno, Benevento e Avellino, supportato dagli ispettori Giuseppe Voza, Gabriella d’Henry, Bruno d’Agostino e Gabriella Pescatori con la collaborazione di Consalvo Grella, in seguito direttore del museo. La sede del Palazzo della Cultura venne inaugurata il 19 dicembre 1966. Nel 1970 vennero istituite anche la sezione d’arte moderna e quella risorgimentale. Va ricordato che nel 1903 la Provincia ricevette in donazione con lascito testamentario una parte dei quadri del pittore Achille Martelli. L’Ente ha successivamente acquisito altre opere pittoriche databili tra l’800 e il ‘900 di artisti irpini e non, alcune delle quali acquistate nelle esposizioni della Società Promotrice delle Belle Arti di Napoli, tutte confluite nella sezione pinacoteca aperta al pubblico nel 2004 presso la nuova struttura del Carcere Borbonico.